Methotrexat trong điều trị bệnh da liễu: sử dụng và quản lý tác dụng không mong muốn

1. Tổng quan về methotrexat (MTX)

    Methotrexat là một thuốc ức chế miễn dịch mang lại kết quả điều trị vượt trội trong việc quản lý các bệnh da tự miễn và tăng sinh. Mặc dù đã được sử dụng trong da liễu trong hơn nửa thế kỷ qua, hiện vẫn chưa có phác đồ chuẩn hóa về việc kê đơn methotrexat trong da liễu, ngoại trừ chỉ định điều trị bệnh vảy nến. Dù vậy, MTX được sử dụng thành công trong nhiều bệnh lý da - niêm mạc khác nhờ mang lại những lợi ích điều trị vượt trội. Các bệnh da chính được khuyến cáo điều trị bằng MTX (ngoài vảy nến) bao gồm: viêm da cơ địa, mày đay mạn tính, mycosis fungoides, vảy phấn đỏ nang lông, bệnh da bọng nước, lupus ban đỏ và xơ cứng bì [1].

    Cơ chế tác dụng:

Methotrexat là chất kháng acid folic, do có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh, thuốc ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic - chất cần thiết trong tổng hợp purin và acid thymidylic - dẫn tới ức chế sinh tổng hợp và sửa chữa DNA. Methotrexat có tác dụng ức chế miễn dịch, một phần có thể do ức chế sự nhân lên của bạch cầu. Methotrexat có tác dụng chống viêm thông qua ức chế chuyển hóa purin, ức chế hoạt động tế bào lympho T, ức chế tổng hợp cytokine và phân tử liên kết tế bào, ức chế gắn interleukin IL-1β vào receptor. [2]

    Dược động học [2]:

• Hấp thu: Khả năng hấp thu qua đường uống của methotrexat phụ thuộc nhiều vào liều sử dụng. Thuốc được hấp thu tốt khi dùng liều thấp (dưới 30 mg/m²). Thức ăn làm chậm hấp thu và giảm nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương.
• Phân bố: Methotrexat phân bố vào mô và dịch ngoại bào với thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng đạt 0,4 - 0,8 lít/kg. Thuốc phân bố vào nhiều mô của cơ thể, nhiều nhất vào thận, bàng quang, lá lách, gan và da. Thuốc có thể đi qua nhau thai, phân bố vào sữa. Trong máu, khoảng 50% methotrexat gắn với protein (chủ yếu là albumin).
• Chuyển hóa: Methotrexat được chuyển hóa thành polyglutamat ở gan và trong tế bào. Khi dùng đường uống, một phần thuốc được chuyển hóa bởi hệ vi sinh vật đường ruột.
• Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, một phần nhỏ được thải trừ vào phân qua dịch mật. Thuốc được thải trừ khỏi huyết tương qua quá trình đào thải 2 pha với nửa đời thải trừ cuối cùng khoảng từ 3 - 10 giờ sau khi dùng liều dưới 30 mg/m² và lên đến 8 - 15 giờ khi dùng liều cao.

2. Chống chỉ định

3. Chỉ định trong da liễu

3.1. Vảy nến

• Các khuyến cáo AAD/NPF năm 2020 về sử dụng methotrexat trong điều trị vảy nến [3]:
• Methotrexat được khuyến cáo sử dụng để điều trị bệnh vảy nến từ mức độ trung bình đến nặng ở người lớn.
• Methotrexat kém hiệu quả hơn adalimumab và infliximab trong điều trị vảy nến thể da.
• Methotrexat có hiệu quả trong điều trị viêm khớp vảy nến (viêm khớp ngoại biên, nhưng không có hiệu quả với tổn thương trục); ở bệnh viêm khớp vảy nến, hiệu quả của methotrexat thấp hơn so với các thuốc ức chế TNF.
• Liều methotrexat được khuyến cáo thường nằm trong khoảng 7,5–25 mg mỗi tuần, dùng một lần duy nhất hoặc chia thành 3 liều trong vòng 24 giờ. Methotrexat có thể được sử dụng bằng đường uống hoặc đường tiêm dưới da.

• Cân nhắc liều thử, đặc biệt ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
• Có thể cân nhắc điều trị phối hợp methotrexat với liệu pháp quang trị liệu NB-UVB ở người lớn bị vảy nến mảng lan tỏa, nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm liều tích lũy của cả hai phương pháp điều trị.

3.2. U sùi dạng nấm (Mycosis fungoides) 

    Methotrexat điều trị bệnh u lympho tế bào T ở da (mycosis fungoides) ở người lớn bằng thuốc đơn lẻ hoặc như một phần của phác đồ hóa trị liệu kết hợp.

    Liều dùng khuyến cáo của viên nén methotrexat là 25–75 mg, uống một lần mỗi tuần khi sử dụng đơn trị liệu, hoặc 10 mg/m², uống hai lần mỗi tuần khi được sử dụng như một phần của phác đồ hóa trị liệu phối hợp.

    MTX thường được dùng đường uống như một liệu pháp điều trị bậc hai, theo khuyến nghị của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu và Tổ chức Y tế Thế giới đối với bệnh mycosis fungoides ở các giai đoạn IA, IB và IIA [1].

3.3. Viêm da cơ địa

    Theo khuyến cáo AAD 2024, đối với người lớn mắc viêm da cơ địa mức độ trung bình đến nặng, khuyến cáo có điều kiện sử dụng methotrexat off-label, kèm theo theo dõi thích hợp [4]. Tuy nhiên hiện vẫn còn hạn chế các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên hoặc nghiên cứu đoàn hệ đánh giá hiệu quả của MTX trong viêm da cơ địa. Các nghiên cứu hiện có cho thấy đáp ứng lâm sàng không đồng nhất, với 53,85% đến 93% tỷ lệ bệnh nhân đạt cải thiện lâm sàng trên 75% sau 4–12 tuần điều trị MTX [1].

    Methotrexat với liều 10–25 mg đường uống hoặc tiêm dưới da, mỗi tuần một lần. Sau khi đạt được kiểm soát bệnh, có thể giảm liều xuống mức thấp nhất có hiệu quả [4]. 

3.4. Lupus ban đỏ hệ thống

    Một nghiên cứu mù đôi, đối chứng với giả dược, trên 41bệnh nhân cho thấy MTX có thể được sử dụng hiệu quả ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, giúp kiểm soát bệnh và giảm liều corticosteroid đường uống. Ngoài ra, nghiên cứu này ghi nhận chỉ số hoạt động bệnh giảm đáng kể ở nhóm điều trị bằng MTX (20 bệnh nhân) so với nhóm giả dược (17% so với 84%) sau 6 tháng điều trị với MTX 15–20 mg/tuần. Hai nghiên cứu hồi cứu đơn trung tâm cũng báo cáo hiệu quả của MTX trong điều trị lupus ban đỏ dạng đĩa và lupus ban đỏ hệ thống kháng trị. Lehman và cộng sự đề xuất rằng việc sử dụng MTX ở bệnh nhân SLE trẻ em nên được dành cho những trường hợp viêm thận lupus nặng, không đáp ứng với cyclophosphamid [1].

    Theo khuyến cáo EULAR 2024, methotrexat có thể được cân nhắc như liệu pháp hàng hai trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống có bệnh da hoạt động, đặc biệt ở bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với hydroxychloroquin hoặc không thể giảm liều corticosteroid xuống mức phù hợp để sử dụng lâu dài [5]. 

3.5. Xơ cứng bì hệ thống

    EULAR 2023 khuyến cáo methotrexat nên được cân nhắc để điều trị tình trạng xơ hóa da ở bệnh xơ cứng bì hệ thống (SSc). MTX cũng được cân nhắc để điều trị tổn thương cơ xương khớp ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống [6].

    Một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, đa trung tâm mù đôi, trên 71 bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống thể da lan tỏa giai đoạn sớm đã sử dụng điểm số da và đánh giá toàn thể của bác sĩ (PGA) làm tiêu chí đánh giá chính. Kết quả cho thấy mức độ cải thiện ở nhóm MTX tốt hơn nhóm giả dược, mặc dù sự khác biệt không đạt ý nghĩa thống kê, trong phần lớn trường hợp liều MTX không tăng vượt quá 15 mg/tuần [7].

    Hai nghiên cứu tiến cứu khác, nhãn mở về MTX ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống thể da giới hạn [8]

• Nghiên cứu thứ nhất đánh giá tác động của MTX liều thấp đường uống (15 mg/tuần) kết hợp methylprednisolon liều cao ngắt quãng trên 15 bệnh nhân, sử dụng điểm số da khách quan, thang điểm VAS về cảm giác căng da và ngứa, siêu âm và mô bệnh học. Kết quả cho thấy 14 bệnh nhân được đánh giá là có cải thiện.
• Nghiên cứu thứ hai chỉ đánh giá những bệnh nhân điều trị bằng MTX đường uống đơn độc liều 15 mg/tuần. Kết quả cho thấy 6/9 bệnh nhân có cải thiện điểm số da khách quan, và 7/8 bệnh nhân giảm cảm giác căng da sau 24 tuần điều trị. 

3.6. Các chỉ định khác của MTX trong da liễu

    Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành và cung cấp ngày càng nhiều bằng chứng khoa học nhất quán về lợi ích của việc sử dụng MTX rộng rãi trong da liễu. MTX đã được sử dụng để điều trị lichen phẳng ăn mòn vùng âm hộ-âm đạo, bệnh u mô bào dạng lưới, bạch biến và hội chứng Reiter, vảy phấn đỏ nang lông, vảy phấn dạng lichen, mày đay mãn tính, các bệnh da bọng nước (bệnh pemphigus, bệnh pemphigoid và bệnh pemphigoid sẹo ở mắt), viêm da cơ, viêm nút quanh động mạch, bệnh sarcoidosis (u hạt), u hạt vòng, u sẩn dạng lympho, rụng tóc từng mảng, toàn phần hay toàn thân, viêm mạch máu da. Nhưng bằng chứng về hiệu quả của MTX còn hạn chế. 

    Trong bối cảnh ngày càng có nhiều phân tử mới và các thuốc cải tiến được phát triển để điều trị các bệnh da liễu, các nghiên cứu đã cho thấy rằng MTX không chỉ có hiệu quả và độ an toàn tối ưu mà còn có chi phí điều trị thấp hơn đáng kể. Do đó, bên cạnh phạm vi chỉ định rộng, MTX được xem là một lựa chọn điều trị tối ưu xét trên phương diện kinh tế [1], [8].

4. Tương tác thuốc

Tương tác thuốc khi sử dụng methotrexat liều thấp [9]

Cơ chế gây tương tác thuốc 

Methotrexat là một thuốc gây độc tế bào, tác dụng thông qua cơ chế ức chế enzym dihydrofolate reductase, do đó cản trở quá trình chuyển hóa acid folic. Nguy cơ tăng độc tính có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời methotrexat với các thuốc có cơ chế tác dụng tương tự.

Ngay cả khi sử dụng với liều thấp, methotrexat cũng có thể gây ức chế tủy xương và gây độc thận, gan, hệ tiêu hóa hoặc phổi. Nồng độ methotrexat trong huyết tương tăng cao có thể làm tăng nguy cơ độc tính.

Methotrexat có khả năng liên kết với albumin huyết tương sau khi hấp thu. Sử dụng đồng thời với các thuốc cạnh tranh vị trí gắn albumin hoặc ức chế liên kết với albumin có thể làm tăng nồng độ methotrexat tự do trong huyết tương.

Phần lớn methotrexat được thải trừ qua thận thông qua cơ chế lọc ở cầu thận và vận chuyển tích cực tại ống thận. Các thuốc có ảnh hưởng đến chức năng thận có thể làm giảm độ thanh thải của methotrexat, từ đó làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.

5. Tác dụng không mong muốn và quản lý

Methotrexat có thể gây ra các phản ứng có hại nghiêm trọng trên nhiều hệ cơ quan, cụ thể được trình bày tại bảng dưới đây [8], [10]:

Sử dụng thuốc trong thai kỳ và thời kỳ cho con bú

Methotrexat chống chỉ định trong thai kỳ vì nguy cơ gây dị tật bẩm sinh. Do đó, khi đang điều trị bằng methotrexat, bệnh nhân cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và sau khi ngừng thuốc (ít nhất 3 tháng đối với nam giới và ít nhất 6 tháng đối với nữ giới). 

Methotrexat cũng chống chỉ định sử dụng trong thời kỳ cho con bú.
Khuyến cáo cho nhân viên y tế

Methotrexat chỉ nên được kê đơn bởi các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng methotrexat và nắm rõ nguy cơ khi sử dụng methotrexat. 

Trước khi khởi đầu điều trị với methotrexat.  

•  Thu thập đầy đủ thông tin về tiền sử dùng thuốc.
•  Vắc-xin sống nên được tiêm ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị bằng methotrexate (MTX), và nên xét nghiệm kháng thể để xác định tình trạng miễn dịch với thủy đậu nếu không rõ tiền sử nhiễm bệnh. Vắc-xin bất hoạt an toàn khi dùng trong thời gian điều trị nhưng mức độ miễn dịch đạt được có thể giảm, khuyến khích tiêm vắc-xin cúm hàng năm và vắc-xin phế cầu mỗi 5 năm.
• Bệnh nhân cần được tiến hành xét nghiệm công thức máu, đánh giá chức năng gan và thận, chụp X-quang ngực. Đồng thời, khai thác tiền sử bệnh gan, sử dụng rượu hoặc tình trạng loét đường tiêu hóa. 
• Dựa trên đánh giá lâm sàng, bác sĩ có thể chỉ định xét nghiệm sàng lọc lao, viêm gan B, viêm gan C và xét nghiệm thai kỳ. Xét nghiệm huyết thanh HIV, đặc biệt ở nhóm nguy cơ cao. 

Trong quá trình điều trị cần:

•   Theo dõi công thức máu, chức năng gan và thận trong suốt quá trình điều trị với methotrexat. Mỗi 7-14 ngày trong tháng đầu tiên. Sau khi điều trị ổn định, có thể thực hiện đánh giá mỗi 2-3 tháng. Đặc biệt, cần làm các xét nghiệm này thường xuyên hơn trong giai đoạn đầu của điều trị, khi tăng liều methotrexat, khi bệnh nhân có chức năng thận biến đổi, khi sử dụng đồng thời với các thuốc có tương tác với methotrexat hoặc ở bệnh nhân nguy cơ cao (như bệnh nhân cao tuổi). 
• Có thể bổ sung acid folic và acid folinic khi sử dụng methotrexat để giảm nguy cơ gặp độc tính trên đường tiêu hóa.
• Khuyến cáo bệnh nhân, gia đình hoặc người chăm sóc cần thông báo ngay lập tức cho bác sĩ điều trị nếu xuất hiện triệu chứng ngộ độc methotrexat, bao gồm: đau họng, bầm tím, loét miệng, buồn nôn, nôn, bụng khó chịu, nước tiểu sẫm màu, khó thở hoặc ho. 
• Theo dõi bệnh nhân thường xuyên để đánh giá đáp ứng điều trị, phát hiện độc tính và xử trí kịp thời.
• Khi methotrexat được sử dụng một liều duy nhất mỗi tuần, đảm bảo bệnh nhân, gia đình hoặc người chăm sóc hiểu đúng số lượng viên thuốc cần uống, ngày uống thuốc trong tuần và cách xử lý khi quên liều.

 Báo cáo ca mô tả phản ứng có hại liên quan đến methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Trung ương

Năm 2025, Bệnh viện Da liễu Trung ương đã ghi nhận hai báo cáo ngộ độc methotrexat. Báo cáo thứ nhất, bệnh nhân dùng methotrexat điều trị vảy nến và tự thay đổi liều 10mg/ngày, xuất hiện mảng đỏ bong vảy ranh giới rõ, rải rác tay chân hai bên, bề mặt có vảy trắng dễ bong. Báo cáo thứ hai, bệnh nhân điều trị lichen phẳng và cũng tự thay đổi liều sử dụng methotrexat 10mg/ngày, xuất hiện dát mỏng đỏ vùng sinh dục, hậu môn, lưng đau rát tại tổn thương.

Năm 2026, ghi nhận báo cáo về bệnh nhân điều trị vảy nến với methotrexat và tự ý dùng liều 5mg/ngày. Sau khi uống thuốc trong 3 tháng, bệnh nhân bị tổn thương, chảy dịch, loét miệng, nhiễm trùng da, tình trạng viêm nhiễm lan tỏa. Ngộ độc methotrexat do sử dụng methotrexat liều hằng ngày làm tăng nguy cơ tích lũy và gây độc tính. 

 Tài liệu tham khảo

1. Mocanu M., Procopciuc D., Gheucă-Solovăstru D.-F., Popescu I. A., et al. (2024), "An Overview of Methotrexate Indications in Skin Diseases", Medicina, 60(7), pp.1024.

2. Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật (2022), Dược thư quốc gia Việt Nam 2022,  pp.1100.

3. Menter A., Gelfand J. M., Connor C., Armstrong A. W., et al. (2020), "Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies", J Am Acad Dermatol, 82(6), pp.1445-1486.

4. Davis D. M. R., Drucker A. M., Alikhan A., Bercovitch L., et al. (2024), "Guidelines of care for the management of atopic dermatitis in adults with phototherapy and systemic therapies", J Am Acad Dermatol, 90(2), pp.e43-e56.

5. Fanouriakis A., Kostopoulou M., Andersen J., Aringer M., et al. (2024), "EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update", Ann Rheum Dis, 83(1), pp.15-29.

6. Del Galdo F., Lescoat A., Conaghan P. G., Bertoldo E., et al. (2025), "EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update", Ann Rheum Dis, 84(1), pp.29-40.

7. Pope J. E., Bellamy N., Seibold J. R., Baron M., et al. (2001), "A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma", Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 44(6), pp.1351-1358.

8. Warren R. B., Weatherhead S. C., Smith C. H., Exton L. S., et al. (2016), "British Association of Dermatologists' guidelines for the safe and effective prescribing of methotrexate for skin disease 2016", Br J Dermatol, 175(1), pp.23-44.

9. Medsafe (2024), "Interacting safely with low-dose methotrexate".

10.       Medsafe (2025), "Prescriber Update".

Viết bài: Khoa Dược

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội