Bệnh mô liên kết hỗn hợp: làm sao để nhận diện sớm?

Bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD: Mixed Connective Tissue Disease) là một bệnh lý tự miễn hệ thống hiếm gặp với tỷ lệ hiện mắc khoảng 3 trên 100.000 người, ưu thế ở nữ giới với tỷ lệ nữ:nam từ 3:1 đến 5:1. Đặc trưng của MCTD là sự hiện diện của kháng thể anti-U1 ribonucleoprotein (anti-U1RNP) với nồng độ cao trong máu và sự kết hợp các đặc điểm lâm sàng của nhiều bệnh mô liên kết khác nhau, bao gồm lupus ban đỏ hệ thống (SLE), xơ cứng bì hệ thống (SSc), viêm đa cơ (PM) và viêm bì cơ (DM). Mặc dù chia sẻ nhiều triệu chứng, MCTD được chấp nhận rộng rãi là một thực thể bệnh riêng biệt chứ không chỉ đơn thuần là một hội chứng chồng lấp tạm thời.

1. Triệu chứng lâm sàng

Bệnh thường diễn tiến qua các giai đoạn với các triệu chứng thay đổi, thể hiện sự chồng lấp đặc điểm của nhiều bệnh lý tự miễn khác nhau như SLE), SSc và PM/DM :

• Giai đoạn sớm: Các triệu chứng thường không đặc hiệu như sốt nhẹ, mệt mỏi, đau khớp. Những dấu hiệu điển hình sớm bao gồm hiện tượng Raynaud, sưng nề ngón tay, viêm đa khớp và đôi khi là đau cơ hoặc bệnh lý dây thần kinh tam thoa.
• Giai đoạn tiến triển: Các tổn thương cơ quan trở nên rõ rệt hơn. Hai triệu chứng nghiêm trọng nhất và là nguyên nhân gây tử vong chính là tăng áp động mạch phổi (PAH) và bệnh phổi kẽ (ILD).
• Các biểu hiện chồng lấp:

+        Giống SLE: ban đỏ vùng mặt, hạch bạch huyết nề, viêm màng phổi hoặc màng ngoài tim, và các bất thường huyết học như giảm bạch cầu hoặc tiểu cầu.

+        Giống SSc: xơ cứng ngón tay, bệnh phổi kẽ (ILD) (thường gặp kiểu hình NSIP xơ hóa trên HRCT), và rối loạn vận động hoặc giãn thực quản gây khó nuốt, trào ngược.

+        Giống PM/DM: Yếu cơ gốc chi, đau cơ, tăng nồng độ các enzyme cơ (như CK, LDH) trong huyết thanh và các bất thường trên điện cơ đồ (EMG).

• Các biểu hiện khác:

+        Tiêu hóa: Trào ngược dạ dày thực quản là biểu hiện phổ biến nhất (khoảng 50%), hiếm gặp rối loạn nhu động ruột, viêm gan hoặc viêm tụy.

+        Thận: Khoảng 25% bệnh nhân có tổn thương thận, thường là viêm cầu thận màng mức độ nhẹ.

+        Tim mạch: bệnh nhân có thể bị viêm màng ngoài tim (40%) hoặc rối loạn nhịp tim.

2. Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của MCTD hiện vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn, nhưng được xác định là một quá trình đa yếu tố bao gồm sự tương tác giữa di truyền, môi trường và các phản ứng miễn dịch phức tạp.

• Yếu tố di truyền và môi trường

+        Di truyền: MCTD có mối liên hệ mật thiết với kháng nguyên bạch cầu người HLA-DR4. Sự vắng mặt của các gen liên quan đến SLE (HLA-DR3) và SSc (HLA-DR5) càng củng cố quan điểm MCTD là một thực thể bệnh độc lập.

+        Môi trường: Việc phơi nhiễm với các yếu tố môi trường, nghề nghiệp hoặc tình trạng nhiễm trùng (đặc biệt là các retrovirus như HIV-1) đóng vai trò quan trọng trong việc kích hoạt bệnh ở những người có cơ địa nhạy cảm.

• Vai trò trung tâm của kháng thể anti-U1RNP: Kháng thể anti-U1RNP không chỉ là dấu ấn chẩn đoán mà còn tham gia trực tiếp vào quá trình gây bệnh thông qua các cơ chế sau:

+        Giả thuyết về sự chết chương trình: Trong quá trình tế bào chết theo chương trình, protein U1-70kDa bị biến đổi và tiếp xúc trên bề mặt các túi chết. Chúng được tế bào trình diện kháng nguyên nhận diện, dẫn đến kích thích tế bào T và cuối cùng là kích hoạt tế bào B sản xuất kháng thể.

+        Kích hoạt phản ứng viêm: Anti-U1RNP kích thích các tế bào đơn nhân và tế bào T CD4+ tự phản ứng, dẫn đến sự tăng sản xuất các cytokine gây viêm như Interleukin-1 (IL-1) và Interleukin-6 (IL-6).

• Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh qua thụ thể Toll-like (TLR):

+        TLR3: RNA chuỗi kép trong phức hợp U1 chịu trách nhiệm kích hoạt miễn dịch bẩm sinh thông qua thụ thể TLR3.

+        TLR7 và Interferon loại 1 (IFN-1): Anti-U1RNP kích hoạt các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành thông qua TLR7, thúc đẩy sản xuất IFN-1. IFN-1 sau đó hoạt hóa các tế bào T tự phản ứng, làm giảm tế bào T điều hòa (Treg) và gây ra tổn thương mô lan rộng.

• Cơ chế tổn thương mạch máu:

+        Tác động trực tiếp lên nội mạc: Kháng thể anti-U1RNP có khả năng tác động trực tiếp lên tế bào nội mô, cảm ứng sản xuất các phân tử bám dính như ICAM-1 và ELAM-1.

+        Biến đổi cấu trúc mạch máu: Bệnh nhân thường có tình trạng tăng sinh lớp nội mạc và phì đại lớp cơ giữa của các mạch máu kích thước vừa và nhỏ. Điều này gây ra bệnh lý mạch máu ngoại biên (như loét đầu ngón) và tăng áp động mạch phổi.

3. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định MCTD dựa trên bộ tiêu chuẩn của Nhật Bản năm 2019 với bốn phần:

• Phần I: các biểu hiện chung, bao gồm:

+        Hiện tượng Raynaud

+        Ngón tay sưng nề và/hoặc bàn tay sưng nề.

• Phần II: biểu hiện miễn dịch: dương tính với kháng thể anti-U1 RNP. Có thể thực hiện bằng phương pháp ELISA hoặc miễn dịch khuếch tán kép. Nếu kết quả không thống nhất, ưu tiên kết quả từ phương pháp miễn dịch khuếch tán kép.
• Phần III: Tổn thương cơ quan đặc trưng

+        Tăng áp động mạch phổi

+        Viêm màng não vô khuẩn

+        Bệnh lý dây thần kinh tam thoa (thần kinh V)

• Phần IV: Các biểu hiện chồng lấp

+        A. Giống SLE: Viêm đa khớp, bệnh hạch bạch huyết, ban đỏ vùng mặt, viêm màng ngoài tim hoặc viêm màng phổi, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu.

+        B. Giống SSc: Xơ cứng ngón tay, bệnh phổi kẽ (ILD), rối loạn vận động hoặc giãn thực quản.

+        C. Giống PM/DM: Yếu cơ, tăng nồng độ men cơ trong huyết thanh, bất thường kiểu cơ trên điện cơ đồ (EMG).

MCTD được chẩn đoán khi bệnh nhân đáp ứng một trong hai kịch bản sau:

• Kịch bản 1: Có ít nhất một biểu hiện chung (I) và có biểu hiện miễn dịch (II) và có ít nhất một tổn thương cơ quan đặc trưng (III).
• Kịch bản 2: Có ít nhất một biểu hiện chung (I) và có biểu hiện miễn dịch (III) và có ít nhất một đặc điểm từ mỗi nhóm trong 2 hoặc nhiều hơn số nhóm biểu hiện chồng lấp (nhóm A, B, C trong phần IV).

Đối với trẻ em và trẻ vị thành niên: Chẩn đoán được xác lập khi có ít nhất một biểu hiện chung (I), có kháng thể anti-U1 RNP (II) và chỉ cần có ít nhất một đặc điểm từ bất kỳ nhóm nào (A, B hoặc C) trong các biểu hiện chồng lấp (IV).

4. Chẩn đoán phân biệt

• SLE: Đây là chẩn đoán dễ nhầm lẫn nhất với MCTD. Sự hiện diện của các kháng thể đặc hiệu như anti-dsDNA hoặc anti-Sm là yếu tố then chốt để phân biệt, vì chúng có độ đặc hiệu cao cho SLE hoạt động và thường không phải là đặc trưng của MCTD.
• SSc: MCTD có các dấu hiệu giống xơ cứng bì như hiện tượng Raynaud và sưng nề ngón tay. Tuy nhiên, sự hiện diện của các kháng thể như anti-Scl-70 (anti-topoisomerase I) hoặc anti-RNA polymerase III sẽ gợi ý chẩn đoán SSc hơn là MCTD.
• PM/DM: Biểu hiện yếu cơ và tăng men cơ trong MCTD rất giống với PM/DM. Cần phân biệt thông qua các kháng thể đặc hiệu của viêm cơ như anti-ARS hoặc anti-MDA5.
• Viêm khớp dạng thấp (RA): Viêm khớp trong MCTD có thể gây mòn khớp và biến dạng giống RA. Kháng thể ACPA (kháng peptide citrulline vòng) có độ đặc hiệu cao cho RA và xuất hiện ở khoảng 50% bệnh nhân MCTD, gây khó khăn cho việc tách biệt hai bệnh này.
• Bệnh mô liên kết chưa biệt hóa (UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease): Ở giai đoạn đầu khi các triệu chứng còn chưa rõ ràng, bệnh nhân thường bị chẩn đoán nhầm là UCTD.
• Các hội chứng chồng lấp không phải MCTD: Đây là những trường hợp có biểu hiện của nhiều bệnh lý tự miễn nhưng không đi kèm với nồng độ kháng thể anti-U1RNP cao đặc trưng của MCTD.
• Hội chứng Sjögren (SS): Khoảng 30% bệnh nhân MCTD có thể kèm theo hội chứng Sjögren thứ phát, cần phân biệt thông qua các kháng thể anti-Ro60kDa và anti-La.

5. Kết luận

Việc chẩn đoán sớm MCTD là một thách thức do các triệu chứng ban đầu thường mờ nhạt và dễ nhầm lẫn với các bệnh mô liên kết khác. Tuy nhiên, việc nhận diện sớm thông qua kháng thể anti-U1RNP và các công cụ thăm dò hình ảnh là cực kỳ quan trọng để can thiệp kịp thời, cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

Tài liệu tham khảo

1. Ferrara CA, La Rocca G, Ielo G, Libra A, Sambataro G. Towards Early Diagnosis of Mixed Connective Tissue Disease: Updated Perspectives. Immunotargets Ther. 2023;12:79-89. doi:10.2147/ITT.S390023

2. Grygiel-Gorniak B, Lucki M, Daroszewski P, Lucka E. Prevalence, molecular mechanisms and diagnostic approaches to pulmonary arterial hypertension in connective tissue diseases. Rheumatol Int. Apr 4 2025;45(4):87. doi:10.1007/s00296-025-05845-z

3. Tanaka Y, Kuwana M, Fujii T, et al. 2019 Diagnostic criteria for mixed connective tissue disease (MCTD): From the Japan research committee of the ministry of health, labor, and welfare for systemic autoimmune diseases. Mod Rheumatol. Jan 2021;31(1):29-33. doi:10.1080/14397595.2019.1709944

4. Vesely MD. Mixed and undifferentiated autoimmune connective tissue diseases. Clin Dermatol. Mar-Apr 2025;43(2):160-165. doi:10.1016/j.clindermatol.2024.12.011

Viết bài: BS Nguyễn Thị Kim Cúc - Khoa Bệnh da tự miễn và vảy nến

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội