Tiếp cận điều trị hiện tượng Raynaud và loét đầu ngón: Cập nhật các thuốc giãn mạch mới

Hiện tượng Raynaud (Raynaud's phenomenon) là một rối loạn vi mạch máu thường ảnh hưởng đến các ngón tay và ngón chân nhưng cũng có thể xuất hiện ở các vị trí khác như mũi, tai và núm vú, biểu hiện bằng sự thay đổi màu da khi gặp lạnh hoặc stress, ảnh hưởng đến khoảng 3–5% dân số toàn cầu. Việc lựa chọn thuốc giãn mạch phù hợp theo từng bậc điều trị, cũng như cập nhật các nhóm thuốc mới, đóng vai trò quyết định trong điều trị Raynaud nhằm kiểm soát triệu chứng và phòng ngừa biến chứng.

 1. Tổng quan

Raynaud là tình trạng thiếu máu cục bộ ở đầu chi khi tiếp xúc với lạnh, trải qua 3 giai đoạn:

Da nhợt, trắng: do mạch máu co thắt, giảm tưới máu đầu chi.

Da xanh tím: tình trạng thiếu oxy ở mô do giảm tưới kéo dài.

Da màu đỏ: do hiện tượng tái tưới máu đầu chi, máu bắt đầu lưu thông trở lại.

Về mặt lâm sàng, hiện tượng Raynaud được chia thành 2 nhóm :

+     Raynaud nguyên phát: thường lành tính, không có nguyên nhân rõ ràng với biểu hiện lâm sàng thường đối xứng, không có loét, hoại tử, không kèm biểu hiện bệnh mô liên kết và xét nghiệm ANA âm tính.

+     Raynaud thứ phát: ít gặp hơn, thường liên quan đến bệnh lý mô liên kết hệ thống tiềm ẩn, tổn thương nặng hơn, có thể để lại sẹo teo, loét đầu ngón, thậm chí hoại tử dẫn đến cắt cụt chi.

 Loét đầu ngón là biến chứng nặng của hiện tượng Raynaud thứ phát, đặc biệt thường gặp trong xơ cứng bì hệ thống (SSc), phản ánh tình trạng thiếu máu nuôi mô kéo dài và tổn thương vi mạch không hồi phục.

Phân loại loét đầu ngón trong bệnh lý mô liên kết tự miễn:

+     Loét do thiếu máu (ischemic digital ulcers): thường ở đầu ngón, rất đau, bờ không đều, đáy nhợt, liên quan trực tiếp đến co thắt mạch và tổn thương nội mạc - thường gặp trong Raynaud, SSC.

+     Loét do viêm mạch: có thể gặp ở bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) hoặc các bệnh tự miễn khác và có thể kèm theo xuất huyết dưới da, vết loét không đều.

+     Loét do sang chấn: Xảy ra trên các mấu xương như khớp liên đốt gần hoặc khớp bàn-ngón, bờ rõ, do sang chấn kết hợp thiếu máu.

+     Loét do vôi hóa (calcinosis-associated ulcers): thường ở vị trí tỳ đè (khớp liên đốt, khuỷu tay), do lắng đọng calci dưới da, có thể thoát chất calci dạng phấn trắng qua da.

Biến chứng: nhiễm trùng thứ phát, viêm mô tế bào, viêm xương, hoại tử khô/ướt, có thể dẫn đến cắt cụt ngón. Loét đầu ngón tái phát làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống và là yếu tố tiên lượng nặng ở bệnh nhân SSc.

2. Nguyên tắc tiếp cận điều trị

Điều trị Raynaud và loét đầu ngón theo mô hình bậc thang, phối hợp biện pháp không dùng thuốc và dùng thuốc giãn mạch, cá thể hóa theo mức độ nặng và có/không có loét.

2.1. Biện pháp không dùng thuốc

+     Giữ ấm toàn thân và đầu chi, tránh thay đổi nhiệt độ đột ngột.

+     Ngưng thuốc lá tuyệt đối (nicotine gây co mạch).

+     Tránh các thuốc co mạch: thuốc chẹn beta không chọn lọc, thuốc co mạch mũi, một số thuốc điều trị đau nửa đầu (triptan, ergotamine), thuốc kích thích thần kinh trung ương.

+     Kiểm soát stress, tránh va đập chấn thương đầu chi.

+     Chăm sóc vết loét tại chỗ: vệ sinh sạch sẽ, dùng kháng sinh, giảm đau.

2.2. Dùng thuốc bậc 1: Thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blockers – CCB)

Là lựa chọn đầu tay, nhóm dihydropyridine:

+     Nifedipine (dạng phóng thích chậm) là thuốc được nghiên cứu nhiều nhất, liều khởi đầu thấp tăng dần để hạn chế tác dụng phụ (đau đầu, phù chân, hạ huyết áp, đỏ bừng mặt).

+     Amlodipine cũng thường được dùng thay thế, ít cần chỉnh liều hơn.

Thuốc chẹn kênh calci làm giảm tần suất và mức độ nặng của cơn Raynaud nhưng hiệu quả trên lành loét đầu ngón còn hạn chế.

2.3. Dùng thuốc bậc 2: Khi không đáp ứng CCB hoặc có loét đầu ngón

+     Thuốc ức chế phosphodiesterase type 5 (PDE5 inhibitors):

Sildenafil, Tadalafil: cơ chế làm tăng nồng độ cGMP nội mô gây giãn mạch kéo dài, có bằng chứng hỗ trợ lành loét đầu ngón, đặc biệt hữu ích khi phối hợp với CCB.

+     Thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB):

Angiotensin II là một chất gây co mạch rất mạnh. Thuốc ARB ngăn Angiotensin II gắn vào thụ thể AT1, làm giảm sự co thắt các tiểu động mạch ở đầu ngón tay, ngón chân.

Losartan giúp giảm nồng độ thromboxane A2 và endothelin-1 trong máu, làm tăng lưu lượng máu đến các mô đầu chi.

+     Nitrate tại chỗ:

Nitroglycerin dạng gel/miếng dán bôi tại ngón tay giúp giãn mạch tại chỗ, ít tác dụng phụ toàn thân hơn dạng uống.

2.4. Dùng thuốc bậc 3: Raynaud nặng, loét tái phát hoặc kháng trị

Thuốc đối kháng thụ thể endothelin (Endothelin receptor antagonists – ERA):

+     Bosentan: dùng để phòng ngừa loét đầu ngón mới ở bệnh nhân SSc có nhiều đợt loét tái phát, cần theo dõi men gan định kỳ.

+     Prostanoid đường tĩnh mạch: Iloprost truyền tĩnh mạch là điều trị hiệu quả cho Raynaud nặng và loét đầu ngón cấp, đặc biệt trong đợt thiếu máu chi cấp tính, thường dùng đợt ngắn ngày tại bệnh viện.

Trong trường hợp thiếu máu chi đe dọa hoại tử: có thể cân nhắc phong bế thần kinh giao cảm/phẫu thuật hoặc can thiệp mạch máu.

 3. Cập nhật các thuốc giãn mạch mới

3.1. Riociguat

-       Cơ chế: Chất kích thích guanylate cyclase hòa tan, làm tăng nhạy cảm của guanylate cyclase với nitric oxide nội sinh, đồng thời kích thích trực tiếp enzyme này dẫn đến tăng cGMP và giãn mạch. Nghiên cứu bước đầu trên bệnh nhân SSc cho thấy khả năng làm giảm số lượng và mức độ nặng cơn Raynaud.

-       Thuốc được FDA cấp phép điều trị tăng áp lực động mạch phổi và tăng áp phổi do huyết khối mạn tính, chưa được cấp phép chính thức cho hội chứng Raynaud.

-       Thử nghiệm pha IIb ngẫu nhiên, mù đôi (nghiên cứu RISE-SSc 2020) trên 121 bệnh nhân Xơ cứng bì hệ thống ghi nhận Riociguat giúp cải thiện ≥50% chỉ số Raynaud's Condition Score (RCS) ở 41.3% bệnh nhân (so với 26.0% ở nhóm giả dược).

3.2. Treprostinil đường uống

-       Cơ chế: Dạng prostacyclin analog đường uống, giúp giãn mạch ngoại vi và chống kết tập tiểu cầu.

-       Thuốc được FDA cấp phép điều trị tăng áp lực động mạch phổi, chưa được cấp phép độc lập cho Raynaud/loét đầu ngón (dùng Off-label).

-       Theo nghiên cứu của James 2017 trên 147 bệnh nhân SSc sử dụng treprostinil đường uống hai lần mỗi ngày trong 20 tuần cho thấy có cải thiện nhẹ triệu chứng Raynaud, tuy nhiên hiệu quả trong việc làm lành và ngăn ngừa vết loét còn hạn chế, nghiên cứu cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với giả dược.

3.3. Chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) - Fluoxetine

-       Cơ chế: Ức chế tái hấp thu serotonin làm giảm hoạt tính co mạch qua trung gian serotonin ở mạch máu ngoại vi.

-       Thuốc được FDA cấp phép điều trị trầm cảm, rối loạn lo âu. Chưa cấp phép chỉ định cho Raynaud.

-       Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (A L Coleiro 1998) so sánh Fluoxetine với Nifedipine cho thấy Fluoxetine làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của cơn Raynaud tương đương Nifedipine, đặc biệt ở bệnh nhân Raynaud nguyên phát và nhóm không dung nạp thuốc chẹn kênh calci.

3.4. Botulinum toxin A tiêm tại chỗ

-       Cơ chế: Tiêm quanh bó mạch thần kinh gốc ngón tay, ức chế giải phóng noradrenaline tại synap thần kinh giao cảm, làm giảm co mạch tại chỗ.

-       Thuốc được FDA phê duyệt cho nhiều chỉ định thẩm mỹ, co thắt cơ, tăng tiết mồ hôi. Chưa cấp phép chính thức cho hội chứng Raynaud.

-       Nhiều nghiên cứu mở và báo cáo ca lâm sàng ghi nhận giảm đau nhanh chóng, tăng tưới máu rõ rệt trên siêu âm Doppler mạch và hỗ trợ làm lành vết loét đầu ngón ở 75–90% bệnh nhân Raynaud kháng trị. Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mô nhỏ cho thấy Botulium toxin làm giảm số cơn Raynaud hàng tuần và cải thiện chức năng bàn tay đáng kể sau tiêm 1–3 tháng.

3.5. Thuốc ức chế Rho-kinase (ROCK inhibitors)

-       Cơ chế: Ức chế con đường tín hiệu RhoA/Rho-kinase – con đường bị tăng kích hoạt do hiện tượng lạnh và các cytokine viêm, gây co thắt tế bào cơ trơn mạch máu và tái cấu trúc thành mạch.

-       Thuốc chưa được FDA cấp phép cho Raynaud, hiện chỉ được chấp thuận ở một số quốc gia như Nhật Bản cho co thắt mạch máu não.

-       Các thử nghiệm lâm sàng pha I/II chứng minh khả năng ức chế hiện tượng co thắt mạch do lạnh ở ngón tay bệnh nhân SSc.

3.6. Các liệu pháp hỗ trợ khác

Statin (như atorvastatin): Ngoài hạ mỡ máu, Statin giúp cải thiện chức năng nội mạc và chống viêm mạch máu. Thử nghiệm lâm sàng mù đôi (nghiên cứu ASSET) cho thấy Atorvastatin làm giảm rõ rệt số lượng vết loét đầu ngón mới ở bệnh nhân xơ cứng bì hệ thống.

Thuốc chống kết tập tiểu cầu/kháng đông trong đợt loét cấp có yếu tố huyết khối kèm theo, cân nhắc theo từng ca lâm sàng có biểu hiện loét cấp tính, hoại tử đầu ngón hoặc có bằng chứng hội chứng kháng phospholipid đi kèm.

4. Kết luận

Điều trị hiện tượng Raynaud và loét đầu ngón đòi hỏi tiếp cận cá thể hóa, phân tầng theo nguyên nhân và mức độ nặng. Chẹn kênh canxi vẫn là nền tảng, nhóm ức chế PDE5 và đối kháng thụ thể endothelin đang ngày càng khẳng định vai trò ở bệnh nhân xơ cứng bì có loét tái phát. Các liệu pháp tại chỗ thế hệ mới (nitrat, isosorbide) mở ra thêm lựa chọn cho nhóm bệnh nhân không dung nạp thuốc toàn thân. Việc phối hợp đa mô thức, theo dõi sát và chuyển tuyến kịp thời khi có dấu hiệu thiếu máu mô nặng là chìa khóa giúp bảo tồn chức năng bàn tay cho người bệnh.

 Tài liệu tham khảo

1. Maverakis E, et al. International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud's phenomenon. J Autoimmun. 2014 Feb-Mar;48-49:60-5. doi: 10.1016/j.jaut.2014.01.020. Epub 2014 Feb 1. PMID: 24491823; PMCID: PMC4018202.

2. Blagojevic J, et al. Classification, categorization and essential items for digital ulcer evaluation in systemic sclerosis: a DeSScipher/European Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) survey. Arthritis Res Ther. 2019 Jan 24;21(1):35. doi: 10.1186/s13075-019-1822-1. PMID: 30678703; PMCID: PMC6346551.

3. Del Galdo F, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(1):29-40. doi:10.1136/ard-2024-226430 

4. Khanna D,et al. Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis (RISE-SSc): randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):618-625. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216823. PMID: 32299845; PMCID: PMC7213318.

5. Chung MP,et al. A pilot study to evaluate the safety and efficacy of treprostinil in the treatment of calcinosis in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2022 May 30;61(6):2441-2449. doi: 10.1093/rheumatology/keab810. PMID: 34718447; PMCID: PMC9308380.

Viết bài: ThS. BS. Hồ Phương Thùy, BSNT. Phạm Thu Trang - Bệnh viện Da liễu Trung Ương

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội