Ứng dụng thuốc ức chế Janus Kinase (JAK) trong điều trị Bạch biến: từ cơ chế bệnh sinh đến thực hành lâm sàng

Bạch biến là bệnh tự miễn mạn tính, trong đó tế bào lympho T CD8+ và trục interferon-γ (IFN-γ)–CXCL9/CXCL10–CXCR3 giữ vai trò quan trọng trong phá hủy tế bào hắc tố. Con đường JAK–STAT là một mắt xích trung tâm trong truyền tín hiệu của IFN-γ và nhiều cytokine liên quan đến đáp ứng miễn dịch. Vì vậy, ức chế JAK đã trở thành một hướng điều trị nhắm trúng đích đáng chú ý trong bạch biến. Ruxolitinib 1.5% bôi (ức chế JAK1/JAK2) đã được FDA phê duyệt cho bạch biến không phân đoạn ở người lớn và trẻ ≥12 tuổi với bằng chứng pha III từ TRuE-V1 và TRuE-V2. Trong khi đó, các JAK đường uống như tofacitinib, upadacitinib và povorcitinib đang có dữ liệu ngày càng tăng, đặc biệt ở thể bạch biến không phân đoạn đang tiến tiển; tuy nhiên phần lớn vẫn trong giai đoạn nghiên cứu hoặc sử dụng off-label tùy quốc gia.

1. Cơ sở bệnh sinh: vì sao JAK là đích điều trị?

Trong bạch biến, stress của tế bào hắc tố có thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Tế bào T CD8+ hướng đích tế bào hắc tố tạo IFN-γ; IFN-γ hoạt hóa thụ thể cytokine và truyền tín hiệu qua JAK1/JAK2–STAT1, thúc đẩy biểu hiện các chemokine như CXCL9 và CXCL10. Các chemokine này góp phần tuyển mộ và duy trì tế bào T gây độc tại da. Do đó, ức chế JAK có thể làm gián đoạn vòng xoắn viêm–tự miễn này. Cơ chế này giải thích khả năng kiểm soát hoạt động của bệnh, nhưng tái tạo tế bào hắc tố vẫn cần môi trường thuận lợi và nguồn tế bào hắc tố, vì vậy đáp ứng tái sắc tố thường cần thời gian và có thể được tăng cường khi phối hợp ánh sáng.

2. Phân loại JAK inhibitors và vị trí hiện nay 

3. JAK đường bôi tại chỗ

3.1  Ruxolitinib bôiRuxolitinib là chất ức chế JAK1/JAK2. Trong hai thử nghiệm pha 3 TRuE-V1 và TRuE-V2, 674 bệnh nhân ≥12 tuổi bị bạch biến không phân đoạn với tổn thương ≤10% diện tích cơ thể được dùng ruxolitinib 1,5% hoặc giả dược hai lần/ngày trong 24 tuần; sau đó tất cả có thể tiếp tục ruxolitinib đến tuần 52. Ở tuần 24, F-VASI75 đạt 29,8% so với 7,4% ở giả dược trong TRuE-V1 và 30,9% so với 11,4% trong TRuE-V2. Các tác dụng không mong muốn thường gặp gồm mụn tại vị trí bôi, viêm mũi họng và ngứa tại vị trí bôi. Kết quả này là cơ sở cho việc FDA phê duyệt ruxolitinib 1,5% cream cho bạch biến không phân đoạn ở người lớn và trẻ từ 12 tuổi.

3.2 Các thuốc ức chế JAK đường bôi khác.

Tofacitinib là JAK1/JAK3 inhibitor. Một số nghiên cứu nhỏ và nghiên cứu pha II đã cho thấy khả năng tái sắc tố ở bệnh nhân vitiligo, đặc biệt khi kết hợp với liệu pháp phototherapy.

Delgocitinib, một thuốc ức chế JAK1/JAK2/JAK3 và TYK2 dùng tại chỗ, đã được báo cáo trong một số trường hợp bạch biến với mức độ tái sắc tố khác nhau. Tuy nhiên, bằng chứng hiện còn hạn chế ở các báo cáo ca bệnh. Đáng chú ý, một thử nghiệm phase II, proof-of-concept (DelVito) đang đánh giá delgocitinib 20 mg/g cream bôi tại chỗ ở bệnh nhân bạch biến không phân đoạn vùng mặt, với F-VASI tại tuần 24 là tiêu chí chính.

4. JAK đường uống

Đến tháng 9/2026, chưa có thuốc ức chế JAK đường uống nào được phê duyệt chuyên biệt cho điều trị bạch biến. Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng đã mở rộng đáng kể với các thuốc như tofacitinib, ritlecitinib, baricitinib, upadacitinib và povorcitinib. Trong đó, upadacitinib và povorcitinib đã có kết quả từ các chương trình phase III, đánh dấu bước tiến quan trọng trong phát triển JAK toàn thân cho bạch biến.

4.1. Tofacitinib

Tofacitinib ức chế chủ yếu JAK1/JAK3. Một số nghiên cứu hồi cứu và nghiên cứu phối hợp NB-UVB cho thấy hiệu quả cao hơn khi JAK inhibitor được kết hợp với quang trị liệu. Một RCT năm 2025 gồm 136 bệnh nhân cũng ghi nhận nhóm tofacitinib + NB-UVB có kết quả tốt hơn NB-UVB đơn thuần sau 24 tuần.

4.2. Upadacitinib

Upadacitinib là JAK1 inhibitor chọn lọc. Trong một thử nghiệm pha 2 ở 185 người lớn bị bạch biến không phân đoạn lan rộng, liều 11 mg và 22 mg/ngày cho cải thiện F-VASI có ý nghĩa so với placebo ở tuần 24; liều 6 mg không đạt ý nghĩa thống kê.

Đáng chú ý, bằng chứng của upadacitinib đã được nâng lên đáng kể trong năm 2026 với kết quả của hai thử nghiệm phase III Viti-Up-1 và Viti-Up-2. Hai nghiên cứu tuyển bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên mắc bạch biến không phân đoạn, có tổn thương ở mặt và cơ thể, và so sánh upadacitinib 15 mg uống một lần/ngày với giả dược.Tại tuần 48, tỷ lệ đạt T-VASI50 ở nhóm upadacitinib lần lượt là 19% và 21%, so với 6% ở cả hai nhóm giả dược. Tỷ lệ đạt F-VASI75 lần lượt là 25% và 23%, so với 6% và 7% ở nhóm giả dược; tất cả các so sánh chính đều có ý nghĩa thống kê.

 4.3. Povorcitinib

Povorcitinib là JAK1 inhibitor đường uống, đặc biệt đáng chú ý ở bạch biến lan rộng. Trong nghiên cứu pha 2 trên 171 người lớn có tổn thương rộng, các liều 15, 45 và 75 mg/ngày đều cải thiện T-VASI so với placebo tại tuần 24; hiệu quả tiếp tục tăng đến tuần 52. Phân tích sau đó cho thấy tại tuần 52, 34,0% đạt T-VASI50, 61,2% đạt F-VASI50 và 45,6% đạt F-VASI75 trong quần thể có thể đánh giá. Đáng chú ý, nghiên cứu phase III STOP-V1 và STOP-V2 đã công bố kết quả tích cực trong năm 2026. Với liều povorcitinib 30 mg/ngày, tiêu chí chính F-VASI75 tại tuần 52 đạt 18,9% so với 6,8% ở nhóm giả dược trong STOP-V1 và 18,9% so với 3,1% trong STOP-V2; cả hai nghiên cứu đều đạt ý nghĩa thống kê. T-VASI50, một tiêu chí phụ quan trọng, cũng cải thiện có ý nghĩa. Hồ sơ an toàn trong 52 tuần không xuất hiện tín hiệu an toàn mới. Các kết quả phase III này cho thấy povorcitinib đang tiến gần hơn đến khả năng trở thành một lựa chọn điều trị toàn thân cho bạch biến lan rộng.

4.4. Ritlecitinib và các JAK inhibitor khác

Ritlecitinib ức chế JAK3 và các kinase thuộc họ TEC, với cơ chế có thể tác động lên hoạt hóa và chức năng tế bào T. Dữ liệu trong bạch biến đang được phát triển. Baricitinib, abrocitinib và một số JAK inhibitor khác cũng đã được khảo sát hoặc báo cáo trong các nghiên cứu nhỏ, nhưng mức độ bằng chứng không đồng đều.

5. Vai trò của phối hợp JAK inhibitor với quang trị liệu

Một đặc điểm quan trọng của điều trị bạch biến bằng JAK inhibitor là ức chế quá trình viêm không đồng nghĩa với tái tạo sắc tố. Về sinh học, sau khi đáp ứng tự miễn được giảm, UVB có thể hỗ trợ hoạt hóa và di chuyển tế bào hắc tố từ nang lông và vùng da còn sắc tố. Phối hợp quang trị liệu có thể tăng cường tái sắc tố ở một số bệnh nhân, đặc biệt khi điều trị JAK đơn thuần chưa đạt đáp ứng tối ưu. Do đó, phối hợp JAK inhibitor với NB-UVB là hướng tiếp cận hợp lý về mặt cơ chế và đã có dữ liệu lâm sàng, nhưng bằng chứng mạnh nhất và quy trình tối ưu vẫn đang được xác lập.

6. An toàn và theo dõi

Độ an toàn phụ thuộc đáng kể vào đường dùng, mức độ chọn lọc JAK và liều. Ruxolitinib bôi thường gây các phản ứng tại chỗ như mụn, ngứa hoặc ban đỏ; hấp thu toàn thân thấp hơn so với JAK đường uống nhưng vẫn cần tuân thủ giới hạn diện tích bôi theo nhãn.

Đối với JAK đường uống, các vấn đề an toàn cần lưu ý bao gồm nhiễm trùng, herpes zoster, thay đổi huyết học, tăng lipid và bất thường men gan. Các cảnh báo về huyết khối tĩnh mạch, biến cố tim mạch lớn và bệnh ác tính là những cảnh báo an toàn của nhóm JAK toàn thân được xác lập chủ yếu từ dữ liệu ở các bệnh viêm mạn tính khác; vì vậy cần đánh giá nguy cơ cá thể khi cân nhắc sử dụng off-label trong bạch biến

7. Tổng kết

JAK inhibitors đang làm thay đổi điều trị bạch biến bằng cách tác động trực tiếp vào trục IFN-γ–JAK–STAT, một cơ chế trung tâm của đáp ứng tự miễn. Ruxolitinib 1,5% bôi hiện có bằng chứng pha 3 rõ nhất và đã được FDA phê duyệt cho bạch biến không phân đoạn ở bệnh nhân từ 12 tuổi. Các JAK đường uống như tofacitinib, upadacitinib và povorcitinib cho thấy tín hiệu hiệu quả đáng chú ý, đặc biệt khi kết hợp với quang trị liệu hoặc ở bạch biến lan rộng, nhưng vai trò của chúng vẫn đang được nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

1.     Song H, Hu Z, Zhang S, et al. Effectiveness and safety of tofacitinib combined with narrowband ultraviolet B phototherapy for patients with refractory vitiligo in real-world clinical practice. Dermatol Ther. 2022;35(11):e15821. doi:10.1111/dth.15821.

2.     Hu W, Cao C, Zheng Y, et al. A retrospective analysis of the efficacy and safety of oral tofacitinib in active vitiligo treatment. Arch Dermatol Res. 2025;317:645. doi:10.1007/s00403-025-04151-9.

3.     Utama A, Wijesinghe R, Thng S. Janus kinase inhibitors and the changing landscape of vitiligo management: a scoping review. Int J Dermatol. 2024;63(8):1020-1035. doi:10.1111/ijd.17157.

4.     Ferreira C, King B. JAK Inhibitors for the Treatment of Vitiligo: Current Evidence and Emerging Therapeutic Potential. Drugs. 2025;85(12):1521-1534. doi:10.1007/s40265-025-02246-1.

5.     Shi X, Yuan Y, Sun R, et al. Real-world effectiveness and safety of oral Janus kinase inhibitor in vitiligo: A retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2026;94(1):172-178. doi:10.1016/j.jaad.2025.09.055.

 Viết bài: BSNT. Nguyễn Thị Thảo Nhi - Phòng khám chuyên đề Bạch biến và bệnh da giảm sắc tố

Đăng bài: Phòng Công tác xã hội